Truyện Trăm Năm Cô Đơn thuộc thể loại tiểu thuyết. Truyện nói về sự cô đơn dằn vặt trong mỗi nhân vật, sự cô đơn ấy có thể là đến từ chiến tranh, trách nhiệm, hay sự tham lam... Tuy nhiên tất cả các nhân vật trong truyện không ai có nổi một đức tính tốt đẹp mà chỉ bao trùm là sự hoài nghi và ích kỷ.

Márquez đã dựng nên một ngôi làng có tên gọi Macondo. Đó là ngôi làng không một người dân nào sống quá ba mươi tuổi và chưa có nghĩa địa, đã từng xảy ra những chuyện hoang đường như cơn mưa hoa trong một đám tang, những con người được hoài thai bởi bướm và bọ cạp, những người có đuôi, có người bay lên trời không trở lại... ở ngôi làng đó, những người con trai và con gái cùng huyết thống đã yêu nhau, lấy nhau, sinh ra những đứa con dị tật có đuôi như lợn hoặc như khỉ.

Nỗi ám ảnh về tội loạn luân đã đẩy những con người nơi đây chìm sâu vào nỗi cô đơn. Họ cô đơn trong ngôi nhà của mình. Cô đơn giữa những người thân thuộc. Cô đơn trên chiếc giường của mình, trong giấc mơ của mình... Cuối cùng, sau một trăm năm sống trong cô đơn, làng Macondo bị một cơn cuồng phong cuốn mất khỏi thế giới.

Truyện muốn gửi thông điệp muôn thủa về tình yêu và sự vị tha, lối thoát duy nhất của tình yêu đó là sự tha thứ không phải sự ích. Nếu anh đơn lẻ trong cuộc đấu tranh với thiên nhiên và con người, anh sẽ thất bại. Nếu anh khép mình, đóng kín, quay lưng lại với thế giới, đi ngược lại những quy luật vốn có, anh sẽ bị hủy diệt. Tương tự như thế, đất nước Colombia cùng với lục địa Mỹ Latinh nếu đóng cửa, tuyệt giao với thế giới bên ngoài, sẽ vĩnh viễn bị giam cầm trong lạc hậu, đói nghèo. Và kết cục cuối cùng là một mối tình loạn luân như là cách nói thẳng về sự ích kỷ, một kiểu hạnh phúc bỉ ổi bằng cách làm tổn thương người khác.