Sholokhov và bộ tiểu thuyết vĩ đại Sông Đông Êm Đềm  của ông được xem như tượng đài của văn học Xô Viết. Gần như suốt cuộc đời mình, ông sống tại vùng quê sông Đông và chính cuộc sống, con người nơi đây đã cho ông chất liệu và cảm hứng để viết nên tác phẩm vĩ đại này.

Sông Đông Êm Đềm miêu tả một giai đoạn lịch sử 10 năm từ 1912-1922 tập trung chủ yếu ở hai bờ sông Đông và một làng quê người Kozak ở ven sông. Truyện kể về số phận con người trong chiến tranh, sự đúng sai của những quyết định trong cuộc đời mỗi con người, quan niệm về tình yêu, hôn nhân và ngoại tình...

Câu chuyện khắc hoạ 10 năm cuộc đời của nhân vật Gregori Melekhov. Anh đem lòng yêu Aksinia, vợ một người hàng xóm. Để ngăn cản mối quan hệ này phát triển, gia đình Melekhov cưới Natalia cho Gregori. Để được sống bên nhau, Gregori và Aksinia cùng bỏ nhà đi làm thuê. Tủi nhục, phẫn uất vì bị chồng mới cưới ruồng bỏ, Natalia đã quyên sinh nhưng không chết.

Hình tượng nhân vật Gregori tiêu biểu cho tầng lớp trung nông trải qua nhiều lầm lạc về tư tưởng chính trị trong những năm tháng bão táp lịch sử. Đó là con người chính trực, tự trọng, nồng nhiệt, mạnh mẽ và dũng cảm, yêu làng xóm quê hương, nhưng cũng có những mặt xấu như thô bạo, ít nhiều tàn nhẫn và tư hữu.